*仅供医学专科东说念主士阅读参考
新式ADC药物在早期新补助养息中展现出精深刻景。
跟着乳腺癌发病率逐年高潮，早期乳腺癌的药物养息渐渐成为关爱焦点。围手术期新补助或补助养息行为乳腺癌养息的遑急构成部分，为提高患者的养息效果和生涯率提供了契机。连年来，ADC药物和免疫养息在不同亚型乳腺癌中的利用取得权臣弘扬，为早期乳腺癌新补助或补助养息添砖加瓦。医学界频说念特邀山西省肿瘤病院韩国晖解说盘货2024年度早期乳腺癌的遑急盘问弘扬，并量度将来探索想法。
ADC药物在早期乳腺癌新补助养息中全面着花
Dato-DXd都集免疫新补助养息在I-SPY2.2平台顺利“毕业”
I-SPY2.2盘问平台是为了让患者最大化达到病理完全缓解（pCR），但同期把升降道路的理念融入其中。该盘问分为3个阶段：阶段A接受不含化疗的新式药物（降阶养息），若是达到“预测残存肿瘤负荷（preRCB）”，则提前进行手术，够不上preRCB则干与阶段B。阶段B会根据疗效预测亚型（RPS），在原有新式药物基础上都集紫杉（第一次升道路养息），相通达到preRCB则可手术，不然干与阶段C。阶段C则进行第二次升道路养息，都集多柔比星和环磷酰胺（AC）进行拯救性化疗。
2024 ASCO大会报说念的I-SPY 2.2盘问，把眼神聚焦在Dato-DXd之上。阶段A辩别探讨了Dato-DXd单药或者+度伐利尤单抗新补助养息的疗效和安全性，其中Dato-DXd单药部队的103例患者中有33例（32%）提前手术；Dato-DXd＋度伐利尤单抗部队的106例患者中有35例（33%）提前手术。在Dato-DXd＋度伐利尤单抗的新补助养息中，免疫秀丽物阳性（Immune+）患者的pCR率达到了43%（20/47），模子pCR率（Modeled Rate）则高达65%，均跳动阈值（40%）。此外，TNBC患者的pCR率和模子pCR率也辩别达到了33%和44%[1]。
图1. I-SPY 2.2盘问Dato-DXd＋Durva部队的pCR驱散
2024 ESMO大会数据露出，106例患者在2022年9月至2023年8月时刻随即接受了Dato-DXd+度伐利尤单抗养息。在Block A末端后，42名手术，64名干与Block B。在Block B末端后，39名手术，25名干与Block C。通盘养息阶段（包括Block A-C）不雅察到53名患者达到pCR（50%）。pCR在Block A、B和C后辩别已毕的比例为47.1%、41.5%和11.3%。15名患者从Block A早期转至B；4名从Block B早期转至C。Dato-DXd+度伐利尤单抗养息战术在HER2−/免疫+亚型中“毕业”，模子预测pCR率为65%，跳动阈值（40%）的概率达到99%。在HER2−/免疫+亚型的47名参与者中，20名达pCR。该用药组合未在其他RPS或亚型中“毕业”[2]。
图2. Dato-DXd都集度伐利尤单抗组中患者获取pCR的养息节点
抗HER2 ADC药物入局HER2阳性乳腺癌新补助养息
FASCINATE-N盘问是由复旦大学从属肿瘤病院邵志敏解说牵头，针对早期和局部晚期患者，基于“复旦分型”带领下的精确新补助养息平台型临床盘问，共分为HR+/HER2-（SNF）、TN（FUSCC）、HER2+三个部队，旨在评估基于乳腺癌亚型的养息疗效，并通过贝叶斯监测圭表评估各亚型乳腺癌新补助养息的疗效。
HER2+部队265例患者按1:1:1随即分派至SHR-A1811单药组（n=87）、SHR-A1811+吡咯替尼组（n=88）和白卵白联结型紫杉醇+卡铂+HP（PCbHP）组（n=90），辩别接受8周期、8周期和6周期的新补助养息。主要盘问至极是意向养息（ITT）东说念主群的pCR，次要至极包括客不雅缓解率（ORR）、侵袭性无病生涯期（iDFS）、总生涯期（OS）以及安全性。驱散露出，SHR-A1811组、SHR-A1811都集吡咯替尼组和PCbHP组的pCR率莫得权臣相反。SHR-A1811组患者的pCR率为63.2%；SHR-A1811都集吡咯替尼组的pCR率为62.5%；而PCbHP组的pCR率为64.4%。安全性方面，SHR-A1811 单药组和 PCbHP 组 3/4 级不良响应占比辩别为44.8%和38.8%，SHR-A1811单药组耐受性较好，因不良事件所致剂量减少、停药比例最低[3]。
图3. 主要至极pCR数据
针对HER2+早期乳腺癌新补助养息，既往TCbHP四药都集有蓄意进一步升道路养息的发展基本已达瓶颈：一方面加入其他药物的疗效莳植充满不笃定性；另一方面患者将难以耐受多药都集带来的不良事件。在此配景下，ADC是否或者替代或优化现存的化疗都集靶向养息有蓄意，新一代ADC药物相较于现存疗法的上风成为亟待解答的问题。DESTINY-Breast11盘问被托付厚望。在DESTINY-Breast11盘问中，原谋略的T-DXd单药养息8个周期有蓄意已住手，转而盘问4个周期的T-DXd后序贯4个周期的曲妥珠单抗+帕妥珠单抗+紫杉类（THP）养息对比剂量密集型AC有蓄意（ddAC）后续贯THP养息的疗效。期待驱散庄重公布，能充分证实T-DXd在HER2阳性早期乳腺癌新补助养息中的利用价值。
图4. DESTINY-Breast11盘问假想
HER3-DXd布局HR+/HER2-早期乳腺癌范围，设备新补助养息新路子
HER3-DXd是一种草创HER3靶向ADC药物。SOLTI VALENTINE盘问（NCT05569811）是一项平行、随即、非比较、怒放标签盘问，盘问对象为可手术的II-III期高危（Ki67≥20%和/或高基因组风险）HR+/HER2-早期乳腺癌高风险患者，盘问所接收的养息有蓄意为HER3-DXd±来曲唑或化疗组。该盘问旨在评估HER3-DXd在单独使用或与来曲唑都集使用时，对高风险HR+/HER2-早期乳腺癌患者新补助养息的疗效和安全性。
从2022.11-2023.9，共122例患者按2:2:1的比例随即分为：A组HER3-DXd 5.6mg/kg，每21天一次，共6个周期（n=50）；B组：HER3-DXd+来曲唑（n=48）；化疗组：使用4个周期的EC/AC，然后每周使用紫杉醇80mg/m 2 共12周（n=24）。主要至极是手术时的pCR率。
驱散露出：A组的pCR率为4.0%，B组为2.1%，C组为4.2%。ORR辩别为70.0%、81.3%和70.8%。不管是单独使用还是与来曲唑都集利用，HER3-DXd的pCR率均达到了与范例化疗相似的水平，这一效力无疑为患者提供了养息聘请上的新视角。
图5. 三组pCR率和ORR情况
养息中出现的≥3级不良事件（TEAEs）在HER3-DXd组中较特等（A组和B组辩别为18.0%和16.7%），而化疗组为54.2%。A/B组中最常见的关连TEAEs为恶心（56%/72.9%）、脱发（52%/68.8%）、疲钝（50%/68.8%）和泻肚（42%/54.2%） [4] 。
三阴性乳腺癌：新补助免疫养息在早期TNBC的养息作用愈加笃定，补助免疫养息仍需探索
TNBC新补助免疫养息凭据进一步夯实
免疫养息是连年来TNBC养息探索的热门。KEYNOTE-522盘问前期数据露出，在新补助养息中，相较于仅化疗，联用帕博利珠单抗可权臣提高pCR率和3年无事件生涯（EFS）率。盘问共入组了1174例患者，入组时分为2017.3-2018.9，患者按2:1的比例随即分派至两组,一组接受新补助帕博利珠单抗200 mg每三周一次，另一组为安危剂对照组，两组均同期接受4周期的紫杉醇都集卡铂化疗，随后是4周期的多柔比星或表柔比星都集环磷酰胺化疗。完成手术养息后，患者不时接受9周期的补助帕博利珠单抗或安危剂养息，直至疾病复发或出现不行耐受的毒性响应。双重主要至极为pCR率（ypT0/Tis ypN0）和EFS率。OS率是要津次要评估目的。在早期TNBC的很多临床盘问中，天然pCR率和EFS率可能有所提高，但在OS率方面常常组间无权臣相反。可是，KEYNOTE-522盘问却结巴了这一旧例。在2024年ESMO会议中，KEYNOTE-522盘问初度公布了OS数据，截止至2024.3.22，中位随访时分为75.1个月,帕博利珠单抗组和安危剂组的5年OS率辩别为86.6%和81.7%（P=0.002）。OS率驱散从81.7%提高至86.6%，完全值提高了近5%，且HR值为0.66，P值为0.0015，具有权臣统计学料想。这一驱散意味着，早期TNBC患者接受化疗都集免疫养息，不仅能权臣提高pCR率和EFS率，还能权臣延迟总生涯期[5]。
图6. KEYNOTE-522盘问OS数据
2024 SABCS大会陈说了KEYNOTE-522盘问探索性生物秀丽物分析。这项探索性生物秀丽物分析的主要至极是评估肿瘤突变负荷（TMB）、T细胞炎症基因抒发谱（TcellinfGEP）以及一组非T细胞炎症共鸣特征，包括：单核性骨髓源泉阻扰性细胞（mMDSC）；粒细胞性髓系阻扰细胞（gMDSC）；血管生成；基质/上皮-间质转机（EMT）/TGFβ；糖酵解；缺氧；MYC；增殖；RAS；WNT，与pCR和EFS的关联。并通过全外显子测序（WES）评估TMB，通过RNA测序（RNAseq）评估TcellinfGEP和非TcellinfGEP共鸣特征。
驱散露出，TcellinfGEP与pCR和EFS在帕博利珠单抗+化疗和安危剂+化疗两组中均呈正关连（P≤0.001）。TMB在帕博利珠单抗+化疗组中与pCR和EFS有显豁关联（P≤0.001），但在安危剂+化疗组中则无此关联（P=0.011，pCR；P=0.422，EFS）。在非TcellinfGEP共鸣特征中，增殖和糖酵解对pCR有积极预测作用，但对EFS则无。探索性分析揭示了TNBC新补助/补助免疫养息中的预后预测料想，这可能对将来旨在提高免疫疗法效果的盘问假想具有遑急料想 [6] 。
此外，2024 SABCS大会上报说念了CamRelief盘问，露出卡瑞利珠单抗都集化疗新补助养息为TNBC患者带来养息新但愿。盘问共入组441例中国患者，随即分至卡瑞利珠单抗都集化疗组（n=222）及安危剂都集化疗组（n=219）。主要至极为pCR率。在整个患者中，卡瑞利珠单抗组pCR率较安危剂组权臣莳植12.2%（单侧P=0.0038）。该盘问驱散同步发表在JAMA期刊上。
图7. 三阴性乳腺癌中新补助免疫养息数据汇总（一）
图8. 三阴性乳腺癌中新补助免疫养息数据汇总（二）
免疫养息利用在术后补助养息阶段是否仍有作用？
2024年ASCO大会陈说了A-BRAVE盘问，该盘问在高风险TNBC患者中进行了补助单药免疫养息的探索，这些患者均接受过蒽环类和紫杉烷类化疗。盘问将474名患者随即分为两组，一组接受一年的Avelumab养息，另一组为不雅察组。盘问的主要至极为无病生涯期（DFS），次要至极为OS。驱散露出，在中位随访近五年的ITT东说念主群中，尽管3年DFS率 Avelumab组较对照组莳植5.1%，HR值为0.81，但并莫得统计学权臣改善。可是，OS获取权臣改善，完全获益为8.5%，风险比为0.66[7]。同期，远方无病生涯期（DDFS）也有所改善，这标明OS的改善有可能由远方复发事件脱手。尽管补助单药免疫养息莫得改善DFS，但在ITT东说念主群中，OS露出出积极信号。因此，关于高风险TNBC患者，提出术前免疫养息都集化疗的新补助养息，并在术后提供个体化的系统领疗。A-BRAVE盘问的数据尚不及以因循在术后环境中单独使用免疫养息，将来盘问需要进一步阐明术后单药免疫养息的潜在作用。
图9. A-BRAVE盘问驱散
TNBC新补助养息是否可在特定东说念主群中谈判化疗降道路？
化疗都集免疫养息的毒反作用较大，在精确化养息的配景下，关于特定患者是否不错谈判化疗降道路？现时尚枯竭单独使用免疫药物养息TNBC患者的pCR率数据。高肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）的TNBC即使去化疗养息仍有较好的预后，因此符合进行降阶熟谙。
II期BELLINI平台熟谙的既往部队露出，去化疗的免疫养息可激活免疫系统。2024 ESMO大会中陈说了两个新的非随即部队（部队C、部队D），评估了双免都集有蓄意短程新补助养息高TILsTNBC患者的疗效。此盘问初度对高TILs TNBC患者进行了去化疗，是短期新补助免疫疗法的探索性临床熟谙。
I-II期、淋迎阿阴性、TILs≥50%的TNBC患者在手术前接受6周纳武利尤单抗+伊匹木单抗或8周纳武利尤单抗+Relatlimab（抗LAG3）养息。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，6周时影像学无缓解者进行新补助化疗，并视为无缓解。主要盘问至极为pCR。次要至极包括主要病理缓解（MPR，残余活性肿瘤≤10%）、通过MRI评估的影像学缓解率和安全性。在纳武利尤单抗+伊匹木单抗组中，5例患者达到pCR（33%），8例患者达到MPR（53%）。在纳武利尤单抗+Relatlimab组中，7例患者达到pCR（47%），11例患者达到MPR（73%）。8例（26.7%）患者出现3-4级不良事件，其中6例接受了纳武利尤单抗+伊匹木单抗养息。基于此驱散有必要进一步探索去化疗免疫疗法养息免疫原性TNBC的疗效和安全性[8]。
图10. BELLINI盘问驱散
HR+乳腺癌中，补助强化养息有蓄意或迎来进一步优化
早期乳腺癌的养息想法是诊疗，但仍有很多HR+/HER2-早期乳腺癌患者即便接受了传统补助养息仍会复发转机，弘扬为不行诊疗的疾病。跟着内分泌养息理念与补助强化养息探索的束缚深入，HR+/HER2-早期乳腺癌的预后已获取了显豁改善，但仍未能夸口临床需求，养息战术需要进一步优化。monarchE盘问是探索HR+早期乳腺癌在内分泌养息基础上都集CDK4/6阻扰剂的遑急临床盘问之一，其取得了阳性驱散。
在HR+乳腺癌中，ctDNA行为术后复发风险的生物秀丽物，其预测和养息的后劲何如？
2024年ASCO会议，报说念了MonarchE中的ctDNA预后秀丽物的价值。MonarchE盘问是一项前瞻性随即熟谙，针对高风险淋迎阿阳性乳腺癌患者。患者接受为期两年的阿贝西利都集内分泌养息或单独内分泌养息。总计有5637名患者参与，分析部队包括910名患者，对高风险淋迎阿阳性患者在基线、3个月、6个月和24个月时进行了ctDNA检测。驱散标明，基线ctDNA阳性与复发风险加多联系（红线），提前约12个月可预测复发。破除ctDNA的患者预后改善（深蓝线）。ctDNA阳性是复发风险的预后目的，而ctDNA的破除可能预示着养息的潜在获益。可是，现时尚无凭据标明在早期乳腺癌中使用ctDNA检测能改善生涯率。因此，需要进一步盘问以优化养息战术和笃定最好的ctDNA评估时分[9]。
图11. MonarchE盘问ctDNA预后驱散
在更平淡复发风险东说念主群中CDK4/6阻扰剂补助强化是否能带来权臣的疗效？
从盘问入组东说念主群上看，monarchE盘问仅纳入了淋迎阿阳性、高复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌，遗弃了多量II期患者和III期N0疾病患者。与之比较，NATALEE盘问则纳入了更平淡的II期和III期患者，包括N2+,一起N1患者和N0伴有高危要素患者，为中高危复发风险的HR+/HER2-早期乳腺癌强化补助养息带来了新的聘请。
2024年ESMO会议公布了NATALEE盘问4年的随访数据。该盘问入组了中高风险的II期和整个的III期HR+/HER2-早期乳腺癌患者，熟谙组是瑞波西利3年+芳醇化酶阻扰剂（AI），对照组则是AI单药，紧要盘问至极是iDFS。4年随访盘问驱散露出，中位随访44.2个月后，瑞波西利组和对照组的4年iDFS率完全获益为4.9%（88.5% vs 83.6%，HR=0.715，P＜0.0001），这意味着瑞波西利强化补助养息带来的iDFS完全获益进一步扩大，从3年的2.7%扩大到4年的4.9%；况且从复发事件不错看出，瑞波西利强化补助养息的作用最主要体当今镌汰远方转机事件。
图12. NATALEE盘问ITT东说念主群4年iDFS完全获益（4.9%）
同期，在II期、III期、N0和N1-3等亚组患者中，4年iDFS驱散均不雅察到一致的获益趋势。II期亚组患者的4年iDFS完全获益可提高4.3%，伴有高危要素的N0亚组患者可提高5.1%。在与monarchE盘问重迭度较高的III期和N1-3亚组东说念主群中，NATALEE盘问也辩别取得了5.9%和5.0%的iDFS完全获益莳植 [10] 。
总之，NATALEE盘问中整个II-III期的N1患者、N0伴高危要素患者及N2+患者均有一致获益，弥补了monarchE盘问袒护东说念主群的局限性。况且4年随访数据的公布，证实了瑞波西利强化补助养息获益的再次莳植，为更多HR+/HER2-早期乳腺癌患者提供了诊疗的契机。
回来
2024年早期乳腺癌新补助及补助养息范围取得了遑急弘扬。ADC药物在新补助养息中展现出后劲，为乳腺癌患者带来新但愿。免疫养息在早期TNBC中取得权臣成立，如KEYNOTE-522盘问露出了帕博利珠单抗都集化疗的积极效果，尤其在总生涯期方面取得突破。将来，需要进一步探索免疫养息在术后补助养息阶段的作用，以及化疗降道路在特定东说念主群中的利用。跟着生物秀丽物的盘问束缚深入，将有助于优化养息战术并提高患者的生涯率。在将来，束缚探索新的养息战术和个性化养息有蓄意将是遑急的盘问想法，以提供更有用的乳腺癌养息有蓄意。
巨匠简介
韩国晖
主任大夫 硕士生导师
山西省肿瘤病院乳腺外科副主任（主捏职责）
中国抗癌协会乳腺癌专科委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌专委会委员
中国医药造就协会乳腺疾病专科委员会常务委员
中国医疗保健外洋换取促进会乳腺疾病分会委员
山西省老年健康学会乳腺疾病专委会主任委员
山西省抗癌协会第六届理事会理事
山西省抗癌协会乳腺癌专科委员会副主任委员
山西省乳腺癌质料适度巨匠委员会副主任委员
山西省医学会肿瘤分会委员
山西省大夫协会乳腺大夫分会副会长
山西省乳腺肿瘤专科定约副理事长
山西省抗癌协会乳腺癌专委会青委会主任委员
北京乳腺病防治学会青委会副主任委员
参考文件：
[1] Rebecca Arielle Shatsky , Meghna S. Trivedi , Coral Oghenerukevwe Omene et al. Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY2.2 trial. 2024 ASCO LBA501
[2] Trivedi MS, Shatsky RA, Nanda R, et al.Rates of pathologic complete response (pCR) after datopotamab deruxtecan (Dato) plus durvalumab (Durva) treatment strategy in the neoadjuvant setting: Results from the I-SPY 2.2 trial. 2024 ESMO.Abstract LBA15.
[3] Jun-Jie Li; Zhong-Hua Wang; Li Chen et al. HER2-Directed Antibody-Drug Conjugate SHR-A1811 in the Neoadjuvant Treatment of HER2-positive Early Breast Cancer: a Prospective, Randomized, Open-label, Phase 2 Trial. 2024 SABCS GS1-04.
[4] Tomás Pascual, Kepa Amillano Parraga, Javier Salvador Bofill et al. Primary results of SOLTI VALENTINE: neoadjuvant randomized phase II trial of HER3-DXd alone or in combination with letrozole for high-risk hormone receptor positive (HR+)/HER2-negative (neg) early breast cancer (EBC). 2024 SABCS LB1-06.
[5] P. Schmid, J. Cortés, R.A. Dent et al. Neoadjuvant pembrolizumab or placebo plus chemotherapy followed by adjuvant pembrolizumab or placebo for high-risk early-stage TNBC: Overall survival results from the phase III KEYNOTE-522 study. 2024 ESMO LBA4.
[6] Joyce O’Shaughnessy, Javier Cortes, Rebecca Dent el al. Exploratory Biomarker Analysis of the Phase 3 KEYNOTE-522 Study of Neoadjuvant Pembrolizumab or Placebo Plus Chemotherapy Followed by Adjuvant Pembrolizumab or Placebo for Early-Stage TNBC. 2024 SABCS LB1-07.
[7] Pier Franco Conte , Maria Vittoria Dieci , Giancarlo Bisagni et al. A-BRAVE trial: A phase III randomized trial with avelumab in early triple-negative breast cancer with residual disease after neoadjuvant chemotherapy or at high risk after primary surgery and adjuvant chemotherapy. 2024 ASCO LBA500.
[8] I. Nederlof, A.L. Rolfes, R.C.A.M. Gielen et al. Neoadjuvant nivolumab/relatlimab or nivolumab/ipilimumab in triple negative breast cancer with high tumor-infiltrating lymphocytes (TILs). 2024 ESMO LBA11
[9] Sherene Loi , Stephen R. D. Johnston , Carlos L. Arteaga et al. Prognostic utility of ctDNA detection in the monarchE trial of adjuvant abemaciclib plus endocrine therapy (ET) in HR+, HER2-, node-positive, high-risk early breast cancer (EBC). 2024 ASCO LBA507.
[10] P.A. Fasching, D. Stroyakovskiy, D. Yardley et al. Adjuvant ribociclib (RIB) plus nonsteroidal aromatase inhibitor (NSAI) in patients (Pts) with HR+/HER2− early breast cancer (EBC): 4-year outcomes from the NATALEE trial. 2024 ESMO LBA13.
会议预报
2024年，T-DXd领衔的ADC药物范围迎来了振奋东说念主心的飞跃。“但凡过往，皆为序章”，ADC范围会立异不啻，逐光勇进，成为历史上最细心的明珠。
2025年1月11日，“第二届肿瘤-抗体偶联药物2025年度论坛”将为ADC发展再启新篇，在乳腺癌，肺癌，胃癌等多癌种范围着花驱散。
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